Née d'une mère américaine, Jeanne-Jacqueline Harper, et d'un père français, André Marie Fal de Saint-Phalle, elle est le deuxième enfant d'une famille de cinq (John, Marie-Agnès, Claire, Elizabeth, Richard)2. Confiée pendant trois ans à ses grands-parents qui vivent à la campagne, dans la Nièvre2, elle grandit ensuite à New York et se marie à l'âge de dix-huit ans avec le poète Harry Mathews, un ami d'enfance qui fait alors son service militaire3. C'est d'abord un mariage civil, puis sur l'instance des parents de Niki, les jeunes gens procèdent à un mariage religieux à l'église française de New York4. Pendant longtemps, elle cache un lourd secret, le viol par son père à l'âge de onze ans, qu'elle révèlera en 1994, à soixante-quatre ans, dans son livre Mon secret. Elle travaille d'abord comme mannequin, pour Vogue, Life et Elle encouragée par le peintre Hugh Weissnote. En 1953, à 22 ans, « victime d'une grave dépression nerveuse », elle est soignée en hôpital psychiatrique. Les électrochocs qu'elle y reçoit altèrent sa mémoire. « J'ai commencé à peindre chez les fous… J'y ai découvert l'univers sombre de la folie et sa guérison, j'y ai appris à traduire en peinture mes sentiments, les peurs, la violence, l'espoir et la joie. » C’est là que commence sa carrière, à l'image des artistes de la Collection de l'art brut de Jean Dubuffet. L'exposition parisienne de 2014 au Grand Palais « révèle la proximité de Niki de Saint Phalle avec Jean Dubuffet (1901-1985), le théoricien de l’art brut. » Vers 1955, elle voyage en Espagne avec son mari et découvre les jardins de Gaudí. À Paris, où elle trouve son inspiration au musée d'art moderne, elle rencontre Jean Tinguely, qu'elle épousera en 1971, après avoir divorcé de Harry. Les Tirs, performances durant lesquelles l'artiste tire à la carabine sur des poches de peinture, éclaboussant de couleurs des tableaux-assemblages, la rendent célèbre au niveau international dès 1960. Elle les dédie souvent à d'autres artistes qui participent eux-mêmes aux tirs : Tir de Jasper Johns, Hommage à Bob Rauschenberg (Shot by Rauschenberg). Ces hommages amènent à une étonnante performance collective à l'ambassade des États-Unis à Paris le 20 juin 1960, au cours de laquelle Robert Rauschenberg se lance dans un de ses Combine painting11, pendant que David Tudor joue du piano en tournant le dos au public, que Tinguely présente une machine à strip-tease, et que Niki organise un tableau-cible auquel Jasper Johns ajoute des fleurs. À cette époque, Niki intègre le cercle des Nouveaux Réalistes, participant à l'exposition organisée par Pierre Restany « À 40 degrés au-dessus de Dada » à la galerie J, dirigée par la femme de Restany, Jeannine de Goldschmidt. De juillet à septembre 1961, elle est au « Festival des Nouveaux Réalistes » à la galerie Muratore de Nice, organisée encore par Restany. Puis elle participe à l'exposition « Le Nouveau Réalisme à Paris et à New York » organisée à Paris, toujours par Restany à la galerie Rive droite. Elle crée des ex-voto, puis des Nanas, femmes plantureuses et colorées en grillage, papier mâché et polyester. Ses œuvres plus tardives sont la Fontaine Stravinsky à Paris entre l'église Saint-Merri et le centre Pompidou, le Jardin des Tarots à Capalbio en Toscane, ou les Tableaux éclatés, dont elle a baptisé les trois premiers exemplaires Méta-Tinguely en hommage à son compagnon. Des Tableaux éclatés se trouvent à l'espace Niki de Saint Phalle-Jean Tinguely du musée d'art et d'histoire de Fribourg. Sa dernière œuvre monumentale est un parc de sculptures en Californie :Queen Califia's Magical Circle. Selon sa petite-fille, Bloum Cardenas, Niki et Jean ont toujours parlé ensemble de leur mort respective et de ce que deviendrait leur œuvre : « Ils reformulaient sans cesse leurs testaments, ainsi que les détails des devoirs dont serait chargé celui qui survivrait à l'autre. Malgré la santé fragile de Niki, Jean aimait à dire : “Elle nous enterrera tous”, ajoutant que sa propre œuvre disparaîtrait avec lui. Cette boutade, et le fait qu'il ait disparu avant elle, Niki l'a pris comme un défi : elle s'est battue contre tous pour que le musée Tinguely existe. » En 1992, elle réalise L'Arbre aux serpents, exposé dans la cour du musée des beaux-arts d'Angers. En 1994, pour des raisons de santé, elle s'établit à La Jolla, en Californie, elle y installe son atelier où elle crée de nombreuses sculptures et de moins en moins de peintures17. Elle y reste jusqu'à sa mort. L'artiste, dont les poumons ont été rongés par les poussières de polyester qu'elle découpait pour ses sculptures, souffre d'insuffisance respiratoire depuis la fin des années 1970, et de polyarthrite rhumatoïde depuis le début des années 1980. Elle meurt, le 21 mai 2002, à l'hôpital de San Diego, des suites de son insuffisance respiratoire chronique.
Niki de Saint Phalle a soutenu plusieurs causes : celle des Noirs américains, celle de la libération des femmes du patriarcat, celle des malades atteints du sida (elle s'est engagée dans l'association AIDES, et a réalisé avec son fils un film sur le sujet).
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